Il tema “epilessia e genere” è sicuramente vasto e complesso. Quando parliamo di “genere” in neurologia non ci riferiamo soltanto alle differenze biologiche, ma anche all’identità di genere e all’impatto che fattori sociali e culturali possono avere sulla salute. L’epilessia, in particolare, è una condizione che si intreccia strettamente con tutti questi aspetti, ed è fondamentale comprenderne le implicazioni non solo dal punto di vista neurologico, ma anche psicologico, sociale e terapeutico.

In questo videocast cercheremo quindi di affrontare i punti principali: dalle differenze ormonali, alle implicazioni terapeutiche, fino agli aspetti etici e relazionali che dovrebbero essere considerati nella pratica clinica quotidiana. Perché parlare di epilessia e genere significa, in fondo, parlare di medicina realmente centrata sulla persona, un aspetto fondamentale per migliorare la qualità della vita dei pazienti.

1. Iniziamo con un tema che sicuramente molti di noi affrontano nella pratica clinica quotidiana: epilessia e gravidanza, o più in generale fertilità nelle donne con epilessia. Prof.ssa Giuliano, quali sono oggi le principali criticità nella gestione dell’epilessia nelle donne in età fertile? Mi riferisco in particolare al counseling preconcezionale, alla scelta dei farmaci anticrisi in gravidanza, al rischio teratogeno e all’impatto a lungo termine sul neurosviluppo del bambino?

2. ssa Giuliano, diversi studi hanno evidenziato che alcuni farmaci anticrisi possono influire negativamente sulla salute sessuale e riproduttiva degli uomini, causando riduzione della libido, anomalie spermatozoiche e alterazioni nel volume testicolare. In che misura dobbiamo considerare questi effetti quando trattiamo uomini con epilessia, in particolare in età fertile e quali sono le evidenze a riguardo?

3. L’impatto del genere nell’adulto e nell’anziano con epilessia è un aspetto che spesso viene sottovalutato. Prof.ssa Giuliano, come le differenze di genere influenzano la gestione dell’epilessia nelle persone adulte e anziane? In particolare, quali sono le sfide che le donne anziane, ad esempio durante o dopo la menopausa, devono affrontare, e come la loro condizione ormonale interagisce con l’epilessia? E quali sono le differenze nei trattamenti e nell’approccio tra uomini e donne anziani con epilessia?

4. Infine, un argomento che sta iniziando a ricevere più attenzione, ma che è ancora poco esplorato in letteratura, riguarda le minoranze sessuali e di genere. Parliamo di persone che si identificano comeLGBTQIA+, le quali possono presentare bisogni specifici nella gestione dell’epilessia, sia sul piano biologico sia su quello psicosociale.  Come può la terapia ormonale di affermazione di genere influenzare la gestione dell’epilessia e quali implicazioni farmacologiche dobbiamo considerare? L’epilessia è, ancora oggi, purtroppo, una condizione stigmatizzante: quando una persona con epilessia appartiene a una minoranza sessuale o di genere, siamo davvero preparati, come neurologi, a gestirne le implicazioni cliniche, farmacologiche e psicologiche e il colloquio clinico?

Nel trattamento dello stato epilettico, le benzodiazepine rappresentano la terapia di prima linea, in virtù della loro rapidità d’azione e della capacità di potenziare l’inibizione GABAergica. Tuttavia, la loro efficacia può ridursi o venire meno con il protrarsi della crisi. Per tale motivo, è spesso necessario ricorrere all’utilizzo di farmaci di seconda linea, fino a un approccio con agenti anestetici.

Se le raccomandazioni spingono verso una terapia di terza la linea, in letteratura e in pratica clinica emergono due approcci differenti: da un lato, un orientamento che propone una rapida escalation verso gli agenti anestetici, con l’obiettivo di interrompere precocemente l’attività epilettica e prevenire il danno neuronale e la farmacoresistenza legati alla persistenza delle crisi. Dall’altro, un approccio più prudente, che prevede ulteriori tentativi con farmaci anticrisi di seconda linea prima di ricorrere alla sedazione profonda, nel tentativo di ridurre i rischi associati all’anestesia prolungata.

1. In questo contesto, accanto ai farmaci raccomandati dalle linee guida, vorrei chiederle quali strategie terapeutiche stanno emergendo e in quali pazienti possono fare davvero la differenza, pensando anche a quadri complessi come il Norse/Fires, dove la scelta del timing e della strategia terapeutica è particolarmente critica e in cui entra in giorno un approccio eziologico.

2. Lo stato epilettico non è sempre di semplice diagnosi e, in alcune situazioni, l’EEG diventa uno strumento fondamentale, come nel caso dello stato epilettico non convulsivo. In queste circostanze, quando ci troviamo di fronte a quadri EEG e clinici che potremmo definire “borderline”, quali elementi orientano verso l’avvio di un trattamento?

3. In passato si è parlato di un “santo graal” come obiettivo della terapia con agenti anestetici, e diversi obiettivi sono stati proposti: dalla soppressione globale dell’attività elettrica, alla soppressione dell’attività epilettiforme, fino al pattern di burst-suppression. A tal proposito le chiedo, esiste veramente un “santo graal”? Qual è oggi il nostro obiettivo quando trattiamo lo stato epilettico con agenti anestetici?

4. Se fermare le crisi è il primo obiettivo, lo svezzamento dall’anestesia è un’altra sfida cruciale. Da un punto di vista pratico e sulla base della sua esperienza, quando e come va impostato lo svezzamento dall’anestesia e su quali farmaci è opportuno puntare per la terapia di mantenimento?

La SHE rappresenta una vera sfida diagnostica, non solo per l’epilettologo ma anche per gli specialisti del sonno. Le manifestazioni motorie possono infatti apparire sorprendentemente simili, da un lato, a quelle delle parasonnie, tanto che Tassinari le descrisse come l’espressione di un carillon comune, in cui cambia chi gira la manovella, ma la melodia resta la stessa.
Dall’altro lato, anche le crisi psicogene non epilettiche possono entrare in diagnosi differenziale, rendendo spesso difficile una distinzione basata sulla sola osservazione clinica.

1. Proprio partendo da queste difficoltà diagnostiche, esistono indizi clinici che ci aiutano a differenziare la SHE dall’ampio capitolo delle parasonnie o dalle crisi psicogene di natura non epilettica?
2. Nel corso del tempo, la SHE è stata definita in modi diversi, a testimonianza dell’evoluzione della nostra comprensione di questi episodi notturni.
   Inizialmente descritta come distonia parossistica nel sonno, è stata successivamente inquadrata come epilessia notturna del lobo frontale. Il termine attuale riflette la consapevolezza che l’origine delle crisi non è sempre frontale e che il vero elemento distintivo è il fenotipo ipermotorio sonno-relato.
   Esistono, tuttavia, indizi localizzatori che possano aiutarci a definire l’origine del focolaio epilettogeno? La video-polisonnografia è spesso considerata il gold standard: quali sono però i reali limiti?
3. Da un punto di vista eziologico, qual è il ruolo della genetica nella SHE e quali elementi clinici dovrebbero orientare verso l’esecuzione di un’indagine genetica?
4. La SHE è stata a lungo considerata una sindrome “benigna”, in virtù della riportata buona risposta al trattamento, in particolare alla carbamazepina, che rappresenta tuttora la terapia di prima linea.
   Tuttavia, dati più recenti hanno evidenziato una prognosi meno favorevole nel lungo termine, con meno di un terzo dei pazienti libero da crisi dopo 40 anni dall’esordio.
   Alla luce di questi dati, quali sono le alternative terapeutiche alla carbamazepina e quali nuove prospettive di trattamento si stanno delineando?

1. A questo proposito, chiederei al Prof. Vogrig: nel work up diagnostico quanto pesa oggi la clinica rispetto alla sierologia nelle encefaliti autoimmuni? In altre parole, quanto dobbiamo fidarci della positività degli anticorpi e quanto invece trattare sulla base del sospetto clinico, anche in assenza di una conferma laboratoristica? E, in questo contesto, come vanno gestiti i possibili falsi negativi?

2. Restando in tema, quanto è importante il liquor rispetto al siero nella ricerca degli anticorpi?

3. Negli ultimi anni la terapia delle encefaliti autoimmuni è diventata sempre più stratificata: oltre alle terapie di prima linea (steroidi, IVIG, plasmaferesi) e di seconda linea (rituximab, ciclofosfamide), stiamo assistendo a un crescente uso di strategie di “terza linea” nelle forme refrattarie. Quali sono le ultime evidenze sull’efficacia e sulla sicurezza di queste terapie di terza linea (ad esempio il bortezomib o il daratumumab, o inibitori delle citochine come tocilizumab/anakinra), e in quali scenari clinici dovrebbero essere considerate?

4. Nella gestione a lungo termine delle encefalopatie autoimmuni, come decidere la durata dell’immunoterapia di mantenimento? Quali fattori — clinici, radiologici o immunologici — guidano la scelta di proseguire, modulare o sospendere il trattamento? Che ruolo hanno gli score predittivi, come quello proposto recentemente nel caso delle encefaliti anti-NMDA, il NEOS2?

Dialogo Epilessia e Disturbi cognitivi: “Le relazioni pericolose” – Prof. M. Tombini Tra epilessia e disturbi cognitivi esiste un rapporto estremamente complesso e pieno di sfaccettature: infatti, se è vero che l’epilessia può svilupparsi nel contesto di quadri sindromici – siano essi a eziologia genetica o acquisita – di cui i deficit cognitivi sono parte integrante, è altresì vero che questi possono emergere nel corso della patologia, verosimilmente in relazione alla severità e durata della stessa, come pure all’azione dei farmaci anti-crisi, il cui peso sulle funzioni cognitive è tutt’altro che trascurabile. Più recentemente diversi studi clinici e pre-clinici hanno poi affrontato il tema del rapporto tra epilessia e demenza – in particolare la malattia di Alzheimer – un rapporto denso di interazioni reciproche, ancora in attesa di definizione e, soprattutto, di efficace traslazione nella pratica clinica.

Dialogo Neuromodulazione: “Tutta questione di network” – Dott. G. Assenza

Sebbene il trattamento dell’epilessia si basi principalmente sull’impiego di farmaci anti-crisi, l’armamentario terapeutico include anche approcci non farmacologici: la chirurgia, la dieta chetogena e la neuromodulazione. Le metodiche di neuromodulazione si basano sull’applicazione – diretta o indiretta – di stimoli elettrici al sistema nervoso centrale, e sono impiegate con finalità prevalentemente palliative nelle epilessie farmaco-resistenti non candidabili alla chirurgia. Alcune di queste tecniche (in particolare la RNS) offrono uno straordinario vantaggio secondario: la possibilità di registrare l’attività epilettica addirittura per anni, ottenendo dati potenzialmente fondamentali per la predizione delle crisi nel singolo paziente. Nonostante il loro impiego ancora abbastanza limitato, le metodiche di neuromodulazione si candidano a rivestire un ruolo di grande rilievo in un futuro non troppo lontano, fatta salva la necessità di identificare biomarkers predettivi di risposta che siano applicabili nella pratica clinica.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?

Razionale del dialogo “La finestra sul cervello”

Per i pazienti con epilessia focale farmaco-resistente, la resezione chirurgica della zona epilettogena è un’opzione terapeutica fondamentale e da prendere sempre in considerazione, in quanto può comportare un significativo miglioramento clinico o anche la libertà da crisi.

Per avere successo, la chirurgia dell’epilessia richiede una valutazione prechirurgica completa ed approfondita, che include accertamenti clinico-diagnostici a vario livello di complessità: dalla semiologia clinica associata alla registrazione EEG delle crisi (correlazione anatomo-elettro-clinica), alla risonanza magnetica (MRI) ed, in alcuni casi, ad indagini di neuroimaging più avanzate come l’Electrical Source Imaging (ESI) o la Magnetoencefalografia (MEG).

Tuttavia, i test prechirurgici sono spesso insufficienti per localizzare con precisione la zona di insorgenza delle crisi, che è lo stimatore più affidabile della zona epilettogena. L’EEG intracranico è necessario per questo scopo , ma non è esente da complicazioni chirurgiche e offre solo una copertura cerebrale parziale. Per tale motivo ed in considerazione anche delle possibili complicanze della chirurgia, molti neurologi tendono ad inviare solo tardivamente il paziente per una valutazione pre-chirurgia, con conseguente ritardo nell’iter terapeutico e ampio sotto-utilizzo della chiurgia dell’epilessia, nonostante le sue grandi potenzialità, sia in Italia che all’estero.

Verranno discussi le possibili indicazioni, complicanze e novità in ambito tecnico-diagnostico della chirurgia dell’epilessia. Si discuteranno inoltre le tempistiche e le modalità in relazione allo scalaggio della farmacoterapia anti-epilettica in seguito ad una chirurgia dell’epilessia presunta di successo.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?
• La valutazione prechirurgica: quali indagini risultano “mandatorie” prima di indirizzare il paziente ad un centro pre-chirurgico? Quali sono le novità più emozionanti nell’ambito delle tecniche di localizzazione non-invasive del focus epilettogenico tramite neuroimaging?
• Le complicanze della chirurgia: quali le più temute? Che strategie possono essere messe in pratica per evitarle? Nella sua esperienza, quali indagini possono darci informazioni prognostiche in merito all’outome cognitivo, comportamentale e neurologico?
• Secondo lei, quali sono le cause più importanti di tale fenomeno? Che strategie possiamo utilizzare per incentivare l’invio precoce di un paziente potenzialmente candidabile a chirurgia?
• Scalaggio dei farmaci anti-epilettici dopo chirurgia dell’epilessia: quanto precocemente e come iniziare? Quando possiamo essere “sicuri” dell’effettivo successo della chirurgia?

Razionale del dialogo “Ritorno al futuro”

La ricerca farmacologica in epilessia è tra le più attive in ambito neurologico, e almeno 10 nuovi farmaci sono stati commercializzati negli ultimi 15 anni. Nonostante il miglioramento del profilo di tollerabilità e sicurezza dei nuovi anti-epilettici, la percentuale delle persone con epilessia farmaco-resistente è rimasta pressochè invariata, con importantissime implicazioni in termini di benessere psico-fisico, qualità di vita e costi per il sistema sanitario nazionale. Il tentativo è quindi quello di “cambiare strategia”, ricollocando molecole impiegate in altre patologie ma risultate efficaci sulle crisi e, soprattutto, testando vecchi e nuovi composti in specifiche sindromi cliniche – o finanche con una specifica causa genetica – nel contesto di una medicina sempre più “di precisione”. Ma la vera speranza è che il paradigma di trattamento possa cambiare ulteriormente, passando dai farmaci attivi sulle crisi a quelli in grado di interferire con i meccanismi dell’epilettogenesi (molteplici e purtroppo ancora in parte da approfondire), che si configurerebbero a tutti gli effetti come “disease-modifying therapies”. I primi passi su questa strada sono già stati fatti: il futuro, a quanto pare, non è così lontano.

• Quali sono – in breve – le basi biologiche della farmaco-resistenza? Perché un paziente farmaco-resistente è refrattario a composti con meccanismi d’azione del tutto diversi?
• Cosa si intende con anti-epilettogenesi?, e a che punto siamo su questa strada?
• Quali sono le principali difficoltà della ricerca farmacologica in questo campo?
• Quali sono le basi per delle indicazioni così restrittive dei cannabinoidi ?
• Quali sono le peculiarità del CBD, anche in termini di gestione pratica?
• Cosa dobbiamo aspettarci per il futuro? Un’espansione delle indicazioni per il CBD o piuttosto lo sdoganamento di altri cannabinoidi per il trattamento dell’epilessia?
• Quali sono le implicazioni dell’impiego di un composto purificato rispetto a una “miscela” di fitocannabinoidi?

RAZIONALE

L’ era moderna dei farmaci anti-epilettici, che abbraccia un periodo di oltre 150 anni dal primo uso del bromuro nel 1857, ha visto l’introduzione nella pratica clinica di un gruppo eterogeneo di farmaci con buoni parametri di efficacia e sicurezza. Tuttavia, di fronte ad un così vasto armamentario terapeutico, la scelta del farmaco anti-epilettico ideale in termini di efficacia e sicurezza può risultare complessa.

I farmaci anti-epilettici infatti (o “anti-crisi”), presentano meccanismi d’azione molecolare ed effetti collaterali diversi che possono essere più o meno indicati in base al singolo contesto clinico.  Un accurato raccordo anamnestico epilettologico ed un corretto inquadramento diagnostico permetterà al neurologo di effettuare una scelta mirata e consapevole in relazione alla prima terapia farmacologica anti-epilettica.

• Come orientarsi tra i vari FAE? Quale meccanismo d’azione preferire in base al contesto clinico?
• Effetti collaterali: Quali i più comuni? Esistono delle strategie per poterli prevenire o gestire precocemente?
• “Nuovi” farmaci anti-epilettici: sempre da preferire rispetto ai farmaci di vecchia generazione? Quali novità possiamo aspettarci in ambito di sviluppo farmacologico o da eventuali farmaci in via di approvazione in Italia?
• Farmaco-resistenza: Cosa fare? Provare un FAE aggiuntivo (terzo/quarto add-on)? O sostituire il farmaco “meno efficace”?
• Monitoraggio plasmatico dei FAE: Perché richiederlo? Ed ogni quanto? In quale situazione clinica può essere particolarmente utile? E per quali FAE in particolare?

“Memoria e Pregiudizio” (Dott.ssa L. Grammaldo)

Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le patologie neurologiche rappresentano la prima causa di disabilità nel mondo: tra queste l’epilessia ha un posto estremamente rilevante, non solo per ragioni epidemiologiche ma anche perché è una patologia che può interessare tutte le età e accompagnare il paziente per anni. Tra i fattori che influiscono sulla qualità di vita delle persone con epilessia non si annoverano solo il controllo delle crisi, il carico farmacologico e le comorbidità cognitivo-comportamentali, ma anche il cosiddetto stigma: un “marchio” invisibile che  – purtroppo da millenni – la persona con epilessia si porta addosso e, soprattutto, dentro. In occasione della Giornata Mondiale dell’Epilessia, è il caso di chiedersi e di ricordarsi cos’è lo stigma, da dove origina e come lo si affronta, per cancellarlo definitivamente.

Cosa si intende per Stigma? Esiste una definizione del termine?

E che significato hanno le espressioni “stigma agito (enacted)” e “stigma sentito (felt)”, oppure “stigma pubblico” e “self-stigma”?

Quali potrebbe essere l’origine dello stigma? :in una società come la nostra, nel 2022, lo stigma ancora esiste?, e in che cosa si traduce, nel quotidiano?

Il Self-stigma e i sentimenti svalutativi dei pazienti sono legati solo ad esperienze vissute e al timore del giudizio degli altri, o ci sono altri fattori “intrinseci” che possono contribuire?

Cosa possiamo fare nella nostra pratica quotidiana per migliorare ancora la situazione? Indagare di più lo stigma, fare più domande al paziente su come si sente, usare altre parole?, e quali?

“Una, nessuna e centomila epilessie” (Dott.ssa A. Coppola)

L’epilessia è forse la patologia più polimorfa in natura, per cause, forme e manifestazioni cliniche attraverso cui si esprime, e che sono uniche per ogni singolo paziente. La diagnosi prevede crescenti livelli di complessità, a partire dal riconoscimento delle crisi in quanto tali – compito tutt’altro che semplice, alla luce delle possibili similitudini con altri fenomeni transitori/parossistici quali le sincopi, l’emicrania, i disturbi del movimento e le parasonnie – fino ad arrivare all’identificazione della specifica sindrome epilettica e dell’eziologia che la sottende. Sebbene la raccolta dell’anamnesi e l’attenta valorizzazione dei segni clinici tutt’oggi rappresentino il punto nodale della diagnosi, gli esami strumentali – in primis l’EEG e gli studi di neuroimaging – possono fornire degli importanti elementi di supporto. Allo stesso modo, le indagini genetiche sempre più spesso rivestono un ruolo fondamentale, configurandosi come un imprescindibile strumento diagnostico nell’era della medicina (e dell’epilettologia) di precisione.

– Anamnesi: ci sono aspetti chiave che bisogna stressare durante il colloquio?, e red flags che devono farci sospettare fortemente di essere di fronte a delle crisi epilettiche?

Impatto degli home-video nella pratica clinica? Come farli?

– EEG: è sempre necessario per la diagnosi? Quali elementi utili ci può fornire?

Tanti tipi di EEG (video, deprivazione ipnica, 24h): quale scegliere e quando?

– RM: esistono dei requisiti minimi per la RM in questo contesto di patologia? Ci sono indicazioni specifiche che il neurologo deve fornire quando richiede una RM per il pz epilettico? Ha senso ripetere la RM nel tempo, se la prima è risultata nella norma?

– Genetica: quando richiedere un approfondimento genetico nel pz epilettico? in presenza di quali caratteristiche?

Come orientarsi tra i vari test? Brevemente, quando richiedere pannello di geni, a-CGH o esoma?

Dialogo Epilessia e Disturbi cognitivi: “Le relazioni pericolose” – Prof. M. Tombini Tra epilessia e disturbi cognitivi esiste un rapporto estremamente complesso e pieno di sfaccettature: infatti, se è vero che l’epilessia può svilupparsi nel contesto di quadri sindromici – siano essi a eziologia genetica o acquisita – di cui i deficit cognitivi sono parte integrante, è altresì vero che questi possono emergere nel corso della patologia, verosimilmente in relazione alla severità e durata della stessa, come pure all’azione dei farmaci anti-crisi, il cui peso sulle funzioni cognitive è tutt’altro che trascurabile. Più recentemente diversi studi clinici e pre-clinici hanno poi affrontato il tema del rapporto tra epilessia e demenza – in particolare la malattia di Alzheimer – un rapporto denso di interazioni reciproche, ancora in attesa di definizione e, soprattutto, di efficace traslazione nella pratica clinica.

Dialogo Neuromodulazione: “Tutta questione di network” – Dott. G. Assenza

Sebbene il trattamento dell’epilessia si basi principalmente sull’impiego di farmaci anti-crisi, l’armamentario terapeutico include anche approcci non farmacologici: la chirurgia, la dieta chetogena e la neuromodulazione. Le metodiche di neuromodulazione si basano sull’applicazione – diretta o indiretta – di stimoli elettrici al sistema nervoso centrale, e sono impiegate con finalità prevalentemente palliative nelle epilessie farmaco-resistenti non candidabili alla chirurgia. Alcune di queste tecniche (in particolare la RNS) offrono uno straordinario vantaggio secondario: la possibilità di registrare l’attività epilettica addirittura per anni, ottenendo dati potenzialmente fondamentali per la predizione delle crisi nel singolo paziente. Nonostante il loro impiego ancora abbastanza limitato, le metodiche di neuromodulazione si candidano a rivestire un ruolo di grande rilievo in un futuro non troppo lontano, fatta salva la necessità di identificare biomarkers predettivi di risposta che siano applicabili nella pratica clinica.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?

Razionale del dialogo “La finestra sul cervello”

Per i pazienti con epilessia focale farmaco-resistente, la resezione chirurgica della zona epilettogena è un’opzione terapeutica fondamentale e da prendere sempre in considerazione, in quanto può comportare un significativo miglioramento clinico o anche la libertà da crisi.

Per avere successo, la chirurgia dell’epilessia richiede una valutazione prechirurgica completa ed approfondita, che include accertamenti clinico-diagnostici a vario livello di complessità: dalla semiologia clinica associata alla registrazione EEG delle crisi (correlazione anatomo-elettro-clinica), alla risonanza magnetica (MRI) ed, in alcuni casi, ad indagini di neuroimaging più avanzate come l’Electrical Source Imaging (ESI) o la Magnetoencefalografia (MEG).

Tuttavia, i test prechirurgici sono spesso insufficienti per localizzare con precisione la zona di insorgenza delle crisi, che è lo stimatore più affidabile della zona epilettogena. L’EEG intracranico è necessario per questo scopo , ma non è esente da complicazioni chirurgiche e offre solo una copertura cerebrale parziale. Per tale motivo ed in considerazione anche delle possibili complicanze della chirurgia, molti neurologi tendono ad inviare solo tardivamente il paziente per una valutazione pre-chirurgia, con conseguente ritardo nell’iter terapeutico e ampio sotto-utilizzo della chiurgia dell’epilessia, nonostante le sue grandi potenzialità, sia in Italia che all’estero.

Verranno discussi le possibili indicazioni, complicanze e novità in ambito tecnico-diagnostico della chirurgia dell’epilessia. Si discuteranno inoltre le tempistiche e le modalità in relazione allo scalaggio della farmacoterapia anti-epilettica in seguito ad una chirurgia dell’epilessia presunta di successo.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?
• La valutazione prechirurgica: quali indagini risultano “mandatorie” prima di indirizzare il paziente ad un centro pre-chirurgico? Quali sono le novità più emozionanti nell’ambito delle tecniche di localizzazione non-invasive del focus epilettogenico tramite neuroimaging?
• Le complicanze della chirurgia: quali le più temute? Che strategie possono essere messe in pratica per evitarle? Nella sua esperienza, quali indagini possono darci informazioni prognostiche in merito all’outome cognitivo, comportamentale e neurologico?
• Secondo lei, quali sono le cause più importanti di tale fenomeno? Che strategie possiamo utilizzare per incentivare l’invio precoce di un paziente potenzialmente candidabile a chirurgia?
• Scalaggio dei farmaci anti-epilettici dopo chirurgia dell’epilessia: quanto precocemente e come iniziare? Quando possiamo essere “sicuri” dell’effettivo successo della chirurgia?

Razionale del dialogo “Ritorno al futuro”

La ricerca farmacologica in epilessia è tra le più attive in ambito neurologico, e almeno 10 nuovi farmaci sono stati commercializzati negli ultimi 15 anni. Nonostante il miglioramento del profilo di tollerabilità e sicurezza dei nuovi anti-epilettici, la percentuale delle persone con epilessia farmaco-resistente è rimasta pressochè invariata, con importantissime implicazioni in termini di benessere psico-fisico, qualità di vita e costi per il sistema sanitario nazionale. Il tentativo è quindi quello di “cambiare strategia”, ricollocando molecole impiegate in altre patologie ma risultate efficaci sulle crisi e, soprattutto, testando vecchi e nuovi composti in specifiche sindromi cliniche – o finanche con una specifica causa genetica – nel contesto di una medicina sempre più “di precisione”. Ma la vera speranza è che il paradigma di trattamento possa cambiare ulteriormente, passando dai farmaci attivi sulle crisi a quelli in grado di interferire con i meccanismi dell’epilettogenesi (molteplici e purtroppo ancora in parte da approfondire), che si configurerebbero a tutti gli effetti come “disease-modifying therapies”. I primi passi su questa strada sono già stati fatti: il futuro, a quanto pare, non è così lontano.

• Quali sono – in breve – le basi biologiche della farmaco-resistenza? Perché un paziente farmaco-resistente è refrattario a composti con meccanismi d’azione del tutto diversi?
• Cosa si intende con anti-epilettogenesi?, e a che punto siamo su questa strada?
• Quali sono le principali difficoltà della ricerca farmacologica in questo campo?
• Quali sono le basi per delle indicazioni così restrittive dei cannabinoidi ?
• Quali sono le peculiarità del CBD, anche in termini di gestione pratica?
• Cosa dobbiamo aspettarci per il futuro? Un’espansione delle indicazioni per il CBD o piuttosto lo sdoganamento di altri cannabinoidi per il trattamento dell’epilessia?
• Quali sono le implicazioni dell’impiego di un composto purificato rispetto a una “miscela” di fitocannabinoidi?

RAZIONALE

L’ era moderna dei farmaci anti-epilettici, che abbraccia un periodo di oltre 150 anni dal primo uso del bromuro nel 1857, ha visto l’introduzione nella pratica clinica di un gruppo eterogeneo di farmaci con buoni parametri di efficacia e sicurezza. Tuttavia, di fronte ad un così vasto armamentario terapeutico, la scelta del farmaco anti-epilettico ideale in termini di efficacia e sicurezza può risultare complessa.

I farmaci anti-epilettici infatti (o “anti-crisi”), presentano meccanismi d’azione molecolare ed effetti collaterali diversi che possono essere più o meno indicati in base al singolo contesto clinico.  Un accurato raccordo anamnestico epilettologico ed un corretto inquadramento diagnostico permetterà al neurologo di effettuare una scelta mirata e consapevole in relazione alla prima terapia farmacologica anti-epilettica.

• Come orientarsi tra i vari FAE? Quale meccanismo d’azione preferire in base al contesto clinico?
• Effetti collaterali: Quali i più comuni? Esistono delle strategie per poterli prevenire o gestire precocemente?
• “Nuovi” farmaci anti-epilettici: sempre da preferire rispetto ai farmaci di vecchia generazione? Quali novità possiamo aspettarci in ambito di sviluppo farmacologico o da eventuali farmaci in via di approvazione in Italia?
• Farmaco-resistenza: Cosa fare? Provare un FAE aggiuntivo (terzo/quarto add-on)? O sostituire il farmaco “meno efficace”?
• Monitoraggio plasmatico dei FAE: Perché richiederlo? Ed ogni quanto? In quale situazione clinica può essere particolarmente utile? E per quali FAE in particolare?

“Memoria e Pregiudizio” (Dott.ssa L. Grammaldo)

Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le patologie neurologiche rappresentano la prima causa di disabilità nel mondo: tra queste l’epilessia ha un posto estremamente rilevante, non solo per ragioni epidemiologiche ma anche perché è una patologia che può interessare tutte le età e accompagnare il paziente per anni. Tra i fattori che influiscono sulla qualità di vita delle persone con epilessia non si annoverano solo il controllo delle crisi, il carico farmacologico e le comorbidità cognitivo-comportamentali, ma anche il cosiddetto stigma: un “marchio” invisibile che  – purtroppo da millenni – la persona con epilessia si porta addosso e, soprattutto, dentro. In occasione della Giornata Mondiale dell’Epilessia, è il caso di chiedersi e di ricordarsi cos’è lo stigma, da dove origina e come lo si affronta, per cancellarlo definitivamente.

Cosa si intende per Stigma? Esiste una definizione del termine?

E che significato hanno le espressioni “stigma agito (enacted)” e “stigma sentito (felt)”, oppure “stigma pubblico” e “self-stigma”?

Quali potrebbe essere l’origine dello stigma? :in una società come la nostra, nel 2022, lo stigma ancora esiste?, e in che cosa si traduce, nel quotidiano?

Il Self-stigma e i sentimenti svalutativi dei pazienti sono legati solo ad esperienze vissute e al timore del giudizio degli altri, o ci sono altri fattori “intrinseci” che possono contribuire?

Cosa possiamo fare nella nostra pratica quotidiana per migliorare ancora la situazione? Indagare di più lo stigma, fare più domande al paziente su come si sente, usare altre parole?, e quali?

“Una, nessuna e centomila epilessie” (Dott.ssa A. Coppola)

L’epilessia è forse la patologia più polimorfa in natura, per cause, forme e manifestazioni cliniche attraverso cui si esprime, e che sono uniche per ogni singolo paziente. La diagnosi prevede crescenti livelli di complessità, a partire dal riconoscimento delle crisi in quanto tali – compito tutt’altro che semplice, alla luce delle possibili similitudini con altri fenomeni transitori/parossistici quali le sincopi, l’emicrania, i disturbi del movimento e le parasonnie – fino ad arrivare all’identificazione della specifica sindrome epilettica e dell’eziologia che la sottende. Sebbene la raccolta dell’anamnesi e l’attenta valorizzazione dei segni clinici tutt’oggi rappresentino il punto nodale della diagnosi, gli esami strumentali – in primis l’EEG e gli studi di neuroimaging – possono fornire degli importanti elementi di supporto. Allo stesso modo, le indagini genetiche sempre più spesso rivestono un ruolo fondamentale, configurandosi come un imprescindibile strumento diagnostico nell’era della medicina (e dell’epilettologia) di precisione.

– Anamnesi: ci sono aspetti chiave che bisogna stressare durante il colloquio?, e red flags che devono farci sospettare fortemente di essere di fronte a delle crisi epilettiche?

Impatto degli home-video nella pratica clinica? Come farli?

– EEG: è sempre necessario per la diagnosi? Quali elementi utili ci può fornire?

Tanti tipi di EEG (video, deprivazione ipnica, 24h): quale scegliere e quando?

– RM: esistono dei requisiti minimi per la RM in questo contesto di patologia? Ci sono indicazioni specifiche che il neurologo deve fornire quando richiede una RM per il pz epilettico? Ha senso ripetere la RM nel tempo, se la prima è risultata nella norma?

– Genetica: quando richiedere un approfondimento genetico nel pz epilettico? in presenza di quali caratteristiche?

Come orientarsi tra i vari test? Brevemente, quando richiedere pannello di geni, a-CGH o esoma?

Dialogo Epilessia e Disturbi cognitivi: “Le relazioni pericolose” – Prof. M. Tombini Tra epilessia e disturbi cognitivi esiste un rapporto estremamente complesso e pieno di sfaccettature: infatti, se è vero che l’epilessia può svilupparsi nel contesto di quadri sindromici – siano essi a eziologia genetica o acquisita – di cui i deficit cognitivi sono parte integrante, è altresì vero che questi possono emergere nel corso della patologia, verosimilmente in relazione alla severità e durata della stessa, come pure all’azione dei farmaci anti-crisi, il cui peso sulle funzioni cognitive è tutt’altro che trascurabile. Più recentemente diversi studi clinici e pre-clinici hanno poi affrontato il tema del rapporto tra epilessia e demenza – in particolare la malattia di Alzheimer – un rapporto denso di interazioni reciproche, ancora in attesa di definizione e, soprattutto, di efficace traslazione nella pratica clinica.

Dialogo Neuromodulazione: “Tutta questione di network” – Dott. G. Assenza

Sebbene il trattamento dell’epilessia si basi principalmente sull’impiego di farmaci anti-crisi, l’armamentario terapeutico include anche approcci non farmacologici: la chirurgia, la dieta chetogena e la neuromodulazione. Le metodiche di neuromodulazione si basano sull’applicazione – diretta o indiretta – di stimoli elettrici al sistema nervoso centrale, e sono impiegate con finalità prevalentemente palliative nelle epilessie farmaco-resistenti non candidabili alla chirurgia. Alcune di queste tecniche (in particolare la RNS) offrono uno straordinario vantaggio secondario: la possibilità di registrare l’attività epilettica addirittura per anni, ottenendo dati potenzialmente fondamentali per la predizione delle crisi nel singolo paziente. Nonostante il loro impiego ancora abbastanza limitato, le metodiche di neuromodulazione si candidano a rivestire un ruolo di grande rilievo in un futuro non troppo lontano, fatta salva la necessità di identificare biomarkers predettivi di risposta che siano applicabili nella pratica clinica.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?

Razionale del dialogo “La finestra sul cervello”

Per i pazienti con epilessia focale farmaco-resistente, la resezione chirurgica della zona epilettogena è un’opzione terapeutica fondamentale e da prendere sempre in considerazione, in quanto può comportare un significativo miglioramento clinico o anche la libertà da crisi.

Per avere successo, la chirurgia dell’epilessia richiede una valutazione prechirurgica completa ed approfondita, che include accertamenti clinico-diagnostici a vario livello di complessità: dalla semiologia clinica associata alla registrazione EEG delle crisi (correlazione anatomo-elettro-clinica), alla risonanza magnetica (MRI) ed, in alcuni casi, ad indagini di neuroimaging più avanzate come l’Electrical Source Imaging (ESI) o la Magnetoencefalografia (MEG).

Tuttavia, i test prechirurgici sono spesso insufficienti per localizzare con precisione la zona di insorgenza delle crisi, che è lo stimatore più affidabile della zona epilettogena. L’EEG intracranico è necessario per questo scopo , ma non è esente da complicazioni chirurgiche e offre solo una copertura cerebrale parziale. Per tale motivo ed in considerazione anche delle possibili complicanze della chirurgia, molti neurologi tendono ad inviare solo tardivamente il paziente per una valutazione pre-chirurgia, con conseguente ritardo nell’iter terapeutico e ampio sotto-utilizzo della chiurgia dell’epilessia, nonostante le sue grandi potenzialità, sia in Italia che all’estero.

Verranno discussi le possibili indicazioni, complicanze e novità in ambito tecnico-diagnostico della chirurgia dell’epilessia. Si discuteranno inoltre le tempistiche e le modalità in relazione allo scalaggio della farmacoterapia anti-epilettica in seguito ad una chirurgia dell’epilessia presunta di successo.

• Quali sono le indicazioni della chirurgia dell’epilessia? Esiste una tipologia di pazienti in cui possiamo aspettarci con maggiore probabilità la libertà da crisi dopo la chirurgia?
• La valutazione prechirurgica: quali indagini risultano “mandatorie” prima di indirizzare il paziente ad un centro pre-chirurgico? Quali sono le novità più emozionanti nell’ambito delle tecniche di localizzazione non-invasive del focus epilettogenico tramite neuroimaging?
• Le complicanze della chirurgia: quali le più temute? Che strategie possono essere messe in pratica per evitarle? Nella sua esperienza, quali indagini possono darci informazioni prognostiche in merito all’outome cognitivo, comportamentale e neurologico?
• Secondo lei, quali sono le cause più importanti di tale fenomeno? Che strategie possiamo utilizzare per incentivare l’invio precoce di un paziente potenzialmente candidabile a chirurgia?
• Scalaggio dei farmaci anti-epilettici dopo chirurgia dell’epilessia: quanto precocemente e come iniziare? Quando possiamo essere “sicuri” dell’effettivo successo della chirurgia?

Razionale del dialogo “Ritorno al futuro”

La ricerca farmacologica in epilessia è tra le più attive in ambito neurologico, e almeno 10 nuovi farmaci sono stati commercializzati negli ultimi 15 anni. Nonostante il miglioramento del profilo di tollerabilità e sicurezza dei nuovi anti-epilettici, la percentuale delle persone con epilessia farmaco-resistente è rimasta pressochè invariata, con importantissime implicazioni in termini di benessere psico-fisico, qualità di vita e costi per il sistema sanitario nazionale. Il tentativo è quindi quello di “cambiare strategia”, ricollocando molecole impiegate in altre patologie ma risultate efficaci sulle crisi e, soprattutto, testando vecchi e nuovi composti in specifiche sindromi cliniche – o finanche con una specifica causa genetica – nel contesto di una medicina sempre più “di precisione”. Ma la vera speranza è che il paradigma di trattamento possa cambiare ulteriormente, passando dai farmaci attivi sulle crisi a quelli in grado di interferire con i meccanismi dell’epilettogenesi (molteplici e purtroppo ancora in parte da approfondire), che si configurerebbero a tutti gli effetti come “disease-modifying therapies”. I primi passi su questa strada sono già stati fatti: il futuro, a quanto pare, non è così lontano.

• Quali sono – in breve – le basi biologiche della farmaco-resistenza? Perché un paziente farmaco-resistente è refrattario a composti con meccanismi d’azione del tutto diversi?
• Cosa si intende con anti-epilettogenesi?, e a che punto siamo su questa strada?
• Quali sono le principali difficoltà della ricerca farmacologica in questo campo?
• Quali sono le basi per delle indicazioni così restrittive dei cannabinoidi ?
• Quali sono le peculiarità del CBD, anche in termini di gestione pratica?
• Cosa dobbiamo aspettarci per il futuro? Un’espansione delle indicazioni per il CBD o piuttosto lo sdoganamento di altri cannabinoidi per il trattamento dell’epilessia?
• Quali sono le implicazioni dell’impiego di un composto purificato rispetto a una “miscela” di fitocannabinoidi?

RAZIONALE

L’ era moderna dei farmaci anti-epilettici, che abbraccia un periodo di oltre 150 anni dal primo uso del bromuro nel 1857, ha visto l’introduzione nella pratica clinica di un gruppo eterogeneo di farmaci con buoni parametri di efficacia e sicurezza. Tuttavia, di fronte ad un così vasto armamentario terapeutico, la scelta del farmaco anti-epilettico ideale in termini di efficacia e sicurezza può risultare complessa.

I farmaci anti-epilettici infatti (o “anti-crisi”), presentano meccanismi d’azione molecolare ed effetti collaterali diversi che possono essere più o meno indicati in base al singolo contesto clinico.  Un accurato raccordo anamnestico epilettologico ed un corretto inquadramento diagnostico permetterà al neurologo di effettuare una scelta mirata e consapevole in relazione alla prima terapia farmacologica anti-epilettica.

• Come orientarsi tra i vari FAE? Quale meccanismo d’azione preferire in base al contesto clinico?
• Effetti collaterali: Quali i più comuni? Esistono delle strategie per poterli prevenire o gestire precocemente?
• “Nuovi” farmaci anti-epilettici: sempre da preferire rispetto ai farmaci di vecchia generazione? Quali novità possiamo aspettarci in ambito di sviluppo farmacologico o da eventuali farmaci in via di approvazione in Italia?
• Farmaco-resistenza: Cosa fare? Provare un FAE aggiuntivo (terzo/quarto add-on)? O sostituire il farmaco “meno efficace”?
• Monitoraggio plasmatico dei FAE: Perché richiederlo? Ed ogni quanto? In quale situazione clinica può essere particolarmente utile? E per quali FAE in particolare?

“Memoria e Pregiudizio” (Dott.ssa L. Grammaldo)

Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le patologie neurologiche rappresentano la prima causa di disabilità nel mondo: tra queste l’epilessia ha un posto estremamente rilevante, non solo per ragioni epidemiologiche ma anche perché è una patologia che può interessare tutte le età e accompagnare il paziente per anni. Tra i fattori che influiscono sulla qualità di vita delle persone con epilessia non si annoverano solo il controllo delle crisi, il carico farmacologico e le comorbidità cognitivo-comportamentali, ma anche il cosiddetto stigma: un “marchio” invisibile che  – purtroppo da millenni – la persona con epilessia si porta addosso e, soprattutto, dentro. In occasione della Giornata Mondiale dell’Epilessia, è il caso di chiedersi e di ricordarsi cos’è lo stigma, da dove origina e come lo si affronta, per cancellarlo definitivamente.

Cosa si intende per Stigma? Esiste una definizione del termine?

E che significato hanno le espressioni “stigma agito (enacted)” e “stigma sentito (felt)”, oppure “stigma pubblico” e “self-stigma”?

Quali potrebbe essere l’origine dello stigma? :in una società come la nostra, nel 2022, lo stigma ancora esiste?, e in che cosa si traduce, nel quotidiano?

Il Self-stigma e i sentimenti svalutativi dei pazienti sono legati solo ad esperienze vissute e al timore del giudizio degli altri, o ci sono altri fattori “intrinseci” che possono contribuire?

Cosa possiamo fare nella nostra pratica quotidiana per migliorare ancora la situazione? Indagare di più lo stigma, fare più domande al paziente su come si sente, usare altre parole?, e quali?

“Una, nessuna e centomila epilessie” (Dott.ssa A. Coppola)

L’epilessia è forse la patologia più polimorfa in natura, per cause, forme e manifestazioni cliniche attraverso cui si esprime, e che sono uniche per ogni singolo paziente. La diagnosi prevede crescenti livelli di complessità, a partire dal riconoscimento delle crisi in quanto tali – compito tutt’altro che semplice, alla luce delle possibili similitudini con altri fenomeni transitori/parossistici quali le sincopi, l’emicrania, i disturbi del movimento e le parasonnie – fino ad arrivare all’identificazione della specifica sindrome epilettica e dell’eziologia che la sottende. Sebbene la raccolta dell’anamnesi e l’attenta valorizzazione dei segni clinici tutt’oggi rappresentino il punto nodale della diagnosi, gli esami strumentali – in primis l’EEG e gli studi di neuroimaging – possono fornire degli importanti elementi di supporto. Allo stesso modo, le indagini genetiche sempre più spesso rivestono un ruolo fondamentale, configurandosi come un imprescindibile strumento diagnostico nell’era della medicina (e dell’epilettologia) di precisione.

– Anamnesi: ci sono aspetti chiave che bisogna stressare durante il colloquio?, e red flags che devono farci sospettare fortemente di essere di fronte a delle crisi epilettiche?

Impatto degli home-video nella pratica clinica? Come farli?

– EEG: è sempre necessario per la diagnosi? Quali elementi utili ci può fornire?

Tanti tipi di EEG (video, deprivazione ipnica, 24h): quale scegliere e quando?

– RM: esistono dei requisiti minimi per la RM in questo contesto di patologia? Ci sono indicazioni specifiche che il neurologo deve fornire quando richiede una RM per il pz epilettico? Ha senso ripetere la RM nel tempo, se la prima è risultata nella norma?

– Genetica: quando richiedere un approfondimento genetico nel pz epilettico? in presenza di quali caratteristiche?

Come orientarsi tra i vari test? Brevemente, quando richiedere pannello di geni, a-CGH o esoma?